Le prime tracce di presenza umana risalgono nell'epoca glaciale circa 40.000 anni fa come testimoniano i reperti trovati nella grotta di Asprochàliko nella gola formata dal fiume Louros. Nel quartiere preistorico di Kastritsa, i numerosi reperti portati alla luce si datano a 5.000 anni fa. Altri reperti come asce di pietra forata, vasi fatti a mano etc. si datano fino al 2.500 a.C. (età del rame) o protoellàdico. Con l'inizio del periodo mesoellàdico (1.990 - 1.500 a.C.) hanno inizio i primi insediamenti Greci nell'Epiro con i Thèsproti, i Molòssi ed i Caòni. Nell'800 a.C. i Corinzi fondarono per primi le colonie di Amvràkia, Apollònia, Epidammos e molte altre.
Così iniziarono i contatti degli Epiròti con la civiltà Greca. Nel V secolo a.C. il re dei Molòssi, Tharipas, unì in una confederazione le varie stirpi, cercando di coltivare lo spirito del popolo invitando savi ed artisti dalla Grecia. Nel IV secolo a.C. il re Aribas diede la nipote Olimpiade in sposa al re Filippo II di Macedonia. Da questa unione nacque Alessandro Magno. Seguirono periodi di disordini fino all'ascesa al trono di Pirro che nel 280 a.C. intraprese una campagna militare contro i Romani, ma dopo alcune strepitose vittorie subì una disfatta e lasciò la strada libera alla conquista Romana. Il senato prese allora la decisione di distruggere 70 città per punire gli abitanti e molti furono costretti ad abitare nella città di Nicopoli costruita da Ottaviano per commemorare la vittoria nella battaglia navale d'Azio. Nel 396 d.C. l'intera regione fu sottomessa da Alarico, re dei Goti. Intorno al 550 d.C. ebbe inizio la grande invasione Slava che creò vari insediamenti nella regione. Nel 1108, il Normanno Boemondo attaccò l'Epiro.